Фатальные нейропсихиатрические побочные реакции на осельтамивир: серия клинических случаев и обзор причинных связей

17.12.2009

Абстракт

Актуальность: Связанные с инфекционными заболеваниями энцефалопатии, такие как синдром Рея, представляли проблему для здравоохранения многих стран.

Похожие нейропсихиатрические побочные реакции, включая случаи смерти, наблюдались при применении Тамифлю (осельтамивира фосфата), стали в настоящее время актуальной проблемой, особенно в Японии. С 2001 года, когда осельтамивир появился на фармацевтическом рынке Японии, и по 31 мая 2007, Японским агентством фармаконадзора (Japanese MHLW) было получено 1177 сообщений о побочных реакциях. Из них 567 были серьезными нейропсихиатрическими случаями, включая как минимум 211 с аномальным поведением. Из 71 случая смерти, 8 произошли от несчастных случаев в результате аномального поведения.

Методы: Среди случаев нейропсихиатрических побочных реакций на Тамифлю, анализировались и описывались те, для которых были доступны медицинские карты, результаты аутопсии и медицинские назначения. Для получения полного представления о спектре нейропсихиатрических побочных реакций, связанных с Тамифлю, и существующих знаний о причинно-следственных связях, автор
использовал ресурсы Pubmed, сайты MHLW, PMDA, FDA и другие Интернет-ресурсы.

Результаты и обсуждение: в данной статье обсуждается 8 случаев, из них 5 - с летальным исходом. Две смерти были связаны с несчастными случаями в результате нарушения поведения. Другие 3 случая - внезапная смерть во время сна (2 детей и 1 взрослый). Из них у 1 ребенка и у взрослого при аутопсии
найден выраженный отек легких. 14-летний мальчик перенес ажитацию, цианоз, потерю сознания и судороги, но полностью выздоровел, а у 10-месячной девочки побочное действие было замедленным и проявилось в замедлении умственного развития после острого течения с судорогами и нарушением сознания с первоначальным кажущимся выздоровлением. У 15 летнего мальчика отмечалось
отсроченное начало осложнений, но после полного курса лечения Тамифлю развились длительные нейропсихиатрические реакции, и симптомы продолжались в течение 2-х недель. На основании обзора известных аналогичных клинических случаев, из которых 8 были с летальным исходом (и среди них 50 случаев внезапной смерти и 8 смертей в результате аномального поведения), и в свете данных, полученных на животных, и последних лабораторных данных, мы выделили следующие группы побочных реакций:

1) побочные реакции с внезапным началом после приема 1-2 доз Тамифлю.
Эти реакции возникали в результате угнетающего ЦНС действия осельтамивира, являющегося активным метаболитом про-лекарства осельтамивира карбоксилата. К этой группе отнесены случаи внезапной смерти во время сна или связанные с угнетением дыхания, внезапное начало аномального поведения и другие нейропсихиатрические расстройства с острым началом, которые быстро купировались.

2) Отсроченные побочные реакции после приема нескольких доз или полного курса Тамифлю, в основном вызванные осельтамивира карбоксилатом. Они включают длительные отсроченные нейропсихиатрические реакции, пневмонию, сепсис, кровотечения и гипергликемию.

3) Аллергические и другие реакции с вовлечением различных органов.

Механизмы развития побочных реакций и причинно-следственные связи могут быть
охарактеризованы как:

1) Осельтамивир обладает угнетающим ЦНС действием; признаки, симптомы и патологические находки схожи с таковыми, вызванными снотворными и седативными средствами (снижение температуры тела, снижение спонтанных двигательных реакций, замедленное/нерегулярное дыхание, цианоз и отек
легких). Тяжелые последствия могут вызвать отсроченное повреждение нейронов в результате временной остановки легочно-сердечной деятельности.

2) Аномально поведение, делирий, галлюцинации и даже суицидальные попытки могут быть следствием нарушения ингибирующих процессов или потери контроля в результате угнетения ЦНС.

3) Реакции с отсроченным началом могут быть связаны с ингибирующем действием Тамифлю на сиалидазу (нейраминидазу), ключевой фермент противовирусной активности, участвующий в разнообразных физиологических процессах у млекопитающих (иммунные, процессы апоптоза и метаболизм глюкозы) за счет влияния на конформацию гликопротеинов и ганглиозидов, являющихся
важными компонентами структуры и функционирования клеток.

Выводы: 3 внезапные смерти во время сна и практически 2 смерти с/без последствий, так же как и 2 смерти в результате несчастных случаев при аномальном поведении после приема Тамифлю, вероятно, связаны с его угнетающим действием на ЦНС. Поздние нейропсихиатрические побочные реакции
после полного курса лечения Тамифлю могут быть связаны с угнетением нейраминидазы.


По материалам статьи в <International Journal of Risk & Safety in Medicine> 20 (2008) 5-36, Название: Фатальные нейропсихиатрические побочные реакции на осельтамивир: серия клинических случаев и обзор причинных связей. Автор: Rokuro Hama

Подготовлено: Бурашникова Ирина Сергеевна, клинический фармаколог отдела
мониторинга качества и безопасности лекарственной терапии МЗ Республики
Татарстан, аспирант кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии
Казанской ГМА

Материал получен по рассылке информационной сети Е-ЛЕК

Первый Санкт-Петербургский Государственный Медицинский Университет, Кафедра клинической фармакологии и доказательной медицины. © 2007-2017. При использовании материалов сcылка на кафедру клинической фармакологии и доказательной медицины обязательна.
Query time: 0.0079 s Query count: 17 Total time:0.1454 s Source: database