15.04.2010

Болезнь Паркинсона – тяжелое нейродегенеративное заболевание, характеризующееся хроническим прогрессирующим течением и тяжелой инвалидизацией больных. При болезниПаркинсона происходит гибель дофамин-продуцирующих нейронов в базальных ганглиях головного мозга, что клинически проявляется замедленностью движений, ригидностью мышц, тремором покоя и нарушением позных рефлексов. Лечение больных носит симптоматический характер и не влияет на процесс нейродегенерации.

Современные концепции рассматривают болезнь Паркинсона как полиэтиологическое заболевание, которое проявляется в результате взаимодействия генетических предпосылок и факторов внешней среды. На сегодняшний день идентифицировано 11 хромосомных локусов и 7 самостоятельных генов, ответственных за развитие наследственно-семейных форм болезни Паркинсона, в том числе 4 гена для аутосомно-доминантных и 3 для аутосомно-рецессивных вариантов болезни. Ген LRRK2 (Leucine-rich repeat kinase 2) связан с развитием аутосомно-доминантных случаев болезни Паркинсона, сцепленных с локусом PARK8 на коротком плече 12 хромосомы (12q12). Ген LRRK2 имеет чрезвычайно большое значение в развитии болезни Паркинсона в общей популяции. Белковым продуктом гена является высококонсервативная цитоплазматическая ГТФ-зависимая киназа (так называемый белок дардарин), которая предположительно участвует в процессинге белков в нейронах и функционировании митохондрий. Наиболее часто встречающейся в различных популяциях мутацией в гене LRRK2 является мутация «G2019S».

До настоящего момента основным препятствием исследования причин возникновения болезни Паркинсона было отсутствие подходящей модели на животных с аномальной формой гена LRRK2. Ученые из Школы Медицины Горы Синай под руководством профессора неврологии и нейробиологии Zhenyu Yue показали, что мыши из полученной ими линии обладают основной чертой болезни Паркинсона – зависимым от возраста снижением продукции нейротрансмиттера дофамина в мозге. Предположительно именно дефицит дофамина вызывает недостаточность моторной функции у больных, что клинически проявляется тремором, ригидностью и периодическими непроизвольными движениями.

«До развития у мышей типичных симптомов болезни Паркинсона, например, тремора и ограничения движений, мы исследуем потенциальную первопричину болезни у этих мышей, - говорит руководитель исследования – Мы разработали количественные тесты для измерения ферментной активности белка гена LRRK2 в головном мозге. Созданная модель является ценным инструментом при проведении доклинических испытаний лекарственных препаратов, направленных на блокирование активности аномального белка LRRK2. Результаты данных исследований можно также перенести на ненаследственные случаи болезни Паркинсона».

Для создания моделей на мышах ученые использовали так называемую бактериальную искусственную хромосому (bacterial artificial chromosome или BAC). Искусственная бактериальная хромосома используется для введения определенного гена в клетку, работая в качестве вектора. Векторные системы с бактериальными хромосомами обладают высокой генетической стабильностью и позволяют клонировать фрагменты ДНК длиной до 300 тыс. пар азотистых оснований.

Ученые охарактеризовали две бактериальные искусственные хромосомы трансгенных мышей, у которых наблюдалась повышенная экспрессия дикого типа LRRK2 или мутантного G2019S. Результаты исследования демонстрируют ведущую роль LRRK2 в регулировании передачи дофамина, образовавшегося в области полосатого тела (одна из структур мозга), и в контроле развивающейся в последствии моторной функции. Мутация G2019S при болезни Паркинсона приводит к нарушению указанных функций гена LRRK2.

Сейчас исследователей интересует вопрос о том, как соотносятся повышенная активность белка продукта гена LRRK2 и снижение уровня дофамина, приводящего к развитию дегенеративных изменений нервной системы.

«Отсутствие модели на мышах было главным препятствием на пути переноса исследований гена LRRK2 из лаборатории в клиническую практику, - говорит доктор Yue. – Новая модель хорошо воспроизводит раннюю стадию болезни Паркинсона, что открывает новые возможности для изучения биохимических и молекулярных событий, вызывающих развитие болезни».

По материалам:
The Mount Sinai Hospital / Mount Sinai School of Medicine

_{Ссылка:www.cbio.ru}