На Европейской конференции «бактериальная угроза» в 1998 г. было подчеркнуто значение сбора и сравнения данных по использованию антибиотиков и бактериальной резистентности в разных странах. С тех пор было проведено множество международных исследований, которые выявили существенные различия в назначениях антибиотиков в амбулаторной практике и в больницах. Данные крупнейшего европейского проекта по изучению использования антибиотиков (ESAC) свидетельствуют о том, что во Франции используют в три раза больше антибиотиков, чем в Голландии (32,2 DDD/1000 населения и 10 DDD/1000 населения соответственно). При этом, как правило, количество антибиотиков, используемых в амбулаторной практике, коррелирует с интенсивностью антибиотикотерапии в стационарах. В качестве единицы измерения интенсивности антибиотикотерапии эти кросс-национальные исследования в основном использовали классификационную систему ВОЗ ATC и единицу измерения DDD. В России эту методику использует в исследованиях центр мониторинга антибиотикорезистентности (ЦМАР). Количество информации, пригодной для международных сравнений, до сих пор очень мало, и причиной этому отчасти может быть отсутствие рутинного сбора данных в соответствующем формате. Поэтому целью нашего исследования было ввести анализ ATC/DDD в практику многопрофильного стационара, и, кроме того, тестировать возможность визуальной оценки обобщенной антибиотикорезистентности, интегрированной в данные об объеме назначений соответствующих антибиотиков, что может теоретически немедленно оповещать о предполагаемом наличии резистентности, связанной с большим объемом использования. Рутинно собираемые данные по использованию антибиотиков и антибиотикорезистентности отслеживались в течение трех лет.

Методы

Исследование проводилось во 2й городской больнице Санкт Петербурга (1300 коек). Больница обслуживается одним клиническим фармакологом, анализирующим терапевтические и экономические аспекты использования антибиотиков и антибиотикорезистентность. В начале каждого года клинический фармаколог предоставляет отчет администрации больницы. Клинический фармаколог также входит в состав Лечебно-Терапевтического Комитета (ЛТК). В России ЛТК носят название формулярных комитетов и состоят обычно из основных специалистов, представителей администрации и фармацевта. Они составляют местные формуляры на основе федеральных рекомендаций и индивидуальных потребностей больницы. Данные по использованию антибиотиков предоставляются больничной аптекой, а по местному спектру микроорганизмов и чувствительности их к антибиотикам - бактериологической лабораторией.
Данные по использованию антибиотиков обычно оцениваются с экономической точки зрения - с помощью анализа АВС/VEN. Микробиологические данные оцениваются отдельно от клинических данных или назначений антибиотиков специалистом по инфекционным болезням совместно с клиническим фармакологом.

ATC/DDD. Данные об использовании антибиотиков были получены из больничной аптеки в виде количества упаковок. Лекарства были классифицированы согласно системе АТС, раздел J01 - антибиотики для системного применения. Количество антибиотиков было переведено из грамм в единицы DDD, согласно рекомендациям ВОЗ для описания объема использования лекарств в популяции или в стационаре. Для стационара рекомендованной единицей измерения является количество DDD/100 койко-дней. Количество койко-дней составило 212 961, 407 916 и 385 911 в 2003, 2004 и 2005 гг. соответственно (разница между 2003 и 2004м гг. объясняется изменением продолжительности стационарного лечения ряда заболеваний). Согласно рекомендациям ВОЗ по использованию классификации ATC/DDD, нами использовались версии соответственных лет. DDD не изменялись в течение этих трех лет для большинства антибиотиков, кроме амоксициллина/клавуланата (DDD была увеличена с 1г до 3г в 2005 г. Поскольку это изменение еще не было принято в течение этого года, мы использовали в анализе старую версию).

90% объема использования лекарств - DU90% (Drug Utilization 90%). Антибиотики были ранжированы в порядке объема использования, выраженного в DDD. Рассматривались главным образом антибиотики, составившие 90% общего объема использования. Обычно этот сегмент используется для оценки числа антибиотиков, входящих в официальные рекомендации (поскольку считается, что эти антибиотики являются основной составляющей терапии). Мы же оценили в этом сегменте данные о проценте резистентных к этим антибиотикам штаммов выделенных микроорганизмов.

Данные о резистентности.
Использовался стандартный метод дисковой диффузии. Резистентные штаммы, промежуточно чувствительные и чувствительные определялись по стандартам NCCLS. В анализ не включались данные о природной резистентности. Для сбора данных использовалось программное обеспечение WHONET. Больничный эпидемиолог и клинический фармаколог анализировали микробиологические данные и составляли профили резистентности. Повторные анализы от одних и тех же пациентов в анализ не включались. «Нагрузка» резистентностью подсчитывалась как процент всех резистентных и умеренно чувствительных штаммов к общему числу штаммов для каждого антибиотика из всех очагов. Микроорганизмы при этом не дифференцировались.

Использование информации
Данные по резистентности к антибиотикам были представлены в сегменте DU90% в виде единой диаграммы. Уровень резистентности обозначался красной штриховкой соответствующей доли столбца, отражающего объем использования антибиотика. Диаграммы были построены для всей больницы и для отдельных отделений, и распространены в больнице в начале следующего за анализируемым года. В течение года полученные данные обсуждались в больнице во время консультаций клинического фармаколога, на заседании формулярного комитета, с внесением соответствующих изменений в формуляр. Сходным образом данные собирались и обрабатывались в последующие 2004 и 2005 гг.

Результаты

По данным 2003 года было выявлено следующее: резистентность варьировала от 80% (гентамицин) до 23% (цефазолин); наиболее высокой была резистентность к наиболее дешевым препаратам (стоимость/DDD) - гентамицину и ампициллину; для 6 из 12 наиболее часто используемых антибиотиков микробиологические данные о чувствительности микроорганизмов отсутствовали; значительное число антибиотиков (около 40%) присутствовало в парентеральной форме введения (гентамицин, цефаазолин, бензилпенициллин, амикацин).

В 2003 году использовалось 25 различных антибиотиков в объеме 15,5 DDD/100 койко-дней; 90% использования составили 12 из них. Объем использования антибиотиков широко варьировал на разных отделениях (от 3 DDD/100 койко-дней на 2м неврологическом отделении до 567 DDD/100 койко-дней на 1м реанимационном отделении). Наиболее часто использовались аминогликозиды «2го поколения» (J01GB03), пенициллины (защищенные и незащищенные) (J01C), фторхинолоны «первого поколения» (J01MA02-03) и цефалоспорины (J01DB).

В течение 2004-2005 гг. общее число антибиотиков увеличиловь с 25 в 2003 до 36 в 2005 в основном за счет введения в использование макролидов и цефалоспоринов 3го поколения. 90% объема использования составляли те же антибиотики, но в другом количестве и порядке. Общее число DDD увеличилось с 33 080 в 2003 до 34 011 в 2005, однако в пересчете на 100 койко-дней объем использования уменьшился на 57% с 15,5 до 8,8. Данные о резистентности были доступны по-прежнему только для 6 из 13 антибиотиков в сегменте DU90% (14 из 36 в целом). Процент резистентности изменился в целом в соответствии с изменениями объема использования антибиотиков. Уменьшение использования гентамицина с 3,1 DDD/100 койко-дней (20%) до 1,4 DDD/100 койко-дней (16%) сопровождалось уменьшением резистентности с 80% до 40%. Общие затраты на антибиотикотерапию уменьшились на 64%. Уменьшение использования многих препаратов (гентамицин, пенициллин, цефалоспорины 1го поколения, фторхинолоны) позволило увеличить закупку более дорогих новых фторхинолонов и цефалоспоринов.

Обсуждение

Значение использования антибиотиков для развития к ним резистентности известно давно. Существовали попытки демонстрировать эти взаимосвязи с помощью различных таблиц и графиков. Основной целью при этом является возможность своевременно сдерживать резистентность, для чего необходимо постоянно контролировать объемы использования антибиотиков в международном формате. Мы использовали известную методику анализа, рекомендованную ВОЗ, ATC/DDD и анализировали антибиотики в сегменте 90% объема использования, добавив новый аспект - процент совокупной резистентности. Эти данные, доступные из рутинных процедур, следует интерпретировать с осторожностью и они должны служить лишь сигнальной системой, указывающей на необходимость проведения более детальных исследований (например, какова степень обоснованности парентерального введения антибиотиков, какие именно паттерны резистентности участвовали в формировании общей резистентности). Однако некоторые моменты достаточно очевидны сами по себе (например, факт отсутствия тестов на чувствительность к 6 из 12 наиболее часто применяемых антибиотиков). Для детальной оценки ситуации можно использовать опубликованные в исследованиях (Vlahovic 2007) протоколы единовременных исследований. Все использованные обобщенные данные несут в себе методологические ограничения и не должны трактоваться буквально, но могут быть наглядной основой для дальнейшей интерпретации. Например, мы показали высокий уровень резистентности среди наиболее часто назначаемых антибиотиков (гентамицин использовался чаще всего и имел наиболее высокий уровень резистентности). Уменьшение использования гентамицина, привело к следующему: резистентность P.aeruginosa к гентамицину составила 64% в 2003, 69% в 2004 и 43% в 2005 г, в то время как уровень резистентности E.coli оставался на неизменном уровне. Это означает, что для инфекций, вызванных синегнойной палочкой произошло некоторое улучшение эффективности гентамицина (хотя этот препарат и не будет являться препаратом выбора для лечения этого типа инфекции), для инфекции кишечной палочкой положительным моментом является уменьшение использования этого малоэффективного препарата.
Анализ DDD имеет целый ряд преимуществ в использовании в стационаре. Экономический анализ не может идентифицировать актуальных проблем антибиотикотерапии. Мы выявили, что два из наиболее дешевых препаратов (стоимость/DDD) имели наиболее высокие уровни резистентности, отражая и экономическую неэффективность.
Данный метод, по нашему мнению, включает все черты потенциально эффективного вмешательства: образовательный компонент (распространение и обсуждение данных на отделениях), ограничивающий компонент (внесение изменений в формуляр), и структурный (введение нового механизма мониторинга качества антибиотикотерапии) - эти компоненты описаны как основные в недавнем Кокрейновском обзоре.

Выводы

Метод интегрированного графического анализа объема использования антибиотиков (выраженного в DDD/100 койко-дней с акцентом на 90% объема) и резистентности был легко применим в многопрофильном стационаре. Он показал явные проблемы нерационального использования антибиотиков, что привело к своевременным переменам. Метод может служить лишь сигнальной системой, указывающей область для более детальных исследований. Простота его использования может оказаться выгодной для локального регулирования использования антибиотиков и резистентности к ним. Интервенционная сила метода должна быть оценена в экспериментальном исследовании, после чего метод может теоретически применяться для анализа рутинных данных в любом стационаре.