Разработаны новые противораковые пептидные вакцины и ингибиторы

06.10.2014

Ученые разработали две новые противораковые пептидные вакцины и два пептидных ингибитора в рамках совместного крупного проекта, осуществляемого специалистами в области пептидной иммунотерапии из Ohio State University Comprehensive Cancer Center – Arthur G. James Cancer Hospital and Richard J. Solove Research Institute (OSUCCC – James).

Два исследования, результаты которых были опубликованы в журнале OncoImmunology, были посвящены поиску новых пептидных вакцин и ингибиторов, специфично воздействующих на рецепторы HER-3 и IGF-1R. Все четыре найденных агента вызвали выраженный противоопухолевый ответ при проведении экспериментов на культуре человеческих злокачественных клеток и моделях опухолей на животных.

Результаты исследований показали, что сочетанное применение двух пептидных реагентов, таргетно воздействующих на разные клеточные рецепторы, может значительно усилить эффективность противораковых препаратов, а также предотвратить развитие или помочь преодолеть резистентность к лекарственным препаратам, которая часто наблюдается при назначении стандартного лечения рака, состоящего только из одного лекарственного препарата, специфично воздействующего на рецептор HER-2.

По словам Правина Каумайа (Pravin Kaumaya), директора отделения разработки вакцин в OSUCCC – James, сочетанное применение этих инновационных иммунотерапевтических пептидов может значительно улучшить иммунный ответ и увеличить период ремиссии при различных типах рака, зависящих от работы сигнальных путей рецепторов EGFR, HER-2, HER-3 или IGF-1R.

Рецептор IGF-1R (рецептор 1R инсулиноподобного фактора роста) играет важнейшую роль в клеточном росте, пролиферации, дифференцировке и развитии. Гиперэкспрессия этого рецептора наблюдается при раке молочной железы, поджелудочной железы и раке толстого кишечника.

Рецептор HER-3 (рецептор 3 эпидермального фактора роста) часто регулируется по принципу положительной обратной связи в опухолевых тканях, в которых наблюдается гиперэкспрессия рецептора EGFR (также называемого HER-1) и рецептора HER-2.

«По нашему мнению, рецептор HER-3 может помочь найти способ преодолеть резистентность к реагентам, которые таргетно воздействуют на рецепторы EGFR и HER-2», – говорит Каумайа, профессор акушерства и гинекологии, молекулярной и клеточной биохимии, а также микробиологии из OSUCCC – James.

Антитела, полученные на модели заболевания на животном благодаря двум вакцинам, ингибировали пролиферацию раковых клеток и активацию рецептора, а также индуцировали запрограммированную клеточную гибель путем апоптоза и антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности (ADCC). Кроме того, они значительно блокировали рост опухоли на моделях заболевания на животных.

Аналогично пептидные ингибиторы блокировали пролиферацию раковых клеток и активацию рецепторов, индуцировали запрограммированную клеточную гибель и замедлили опухолевый рост на модели заболевания на животных.

«В двух исследованиях независимо друг от друга были выявлены важнейшие вакцинные эпитопы рецепторов HER-3 и IGF-1R, на которые отмечался выраженный противоопухолевый ответ при проведении экспериментов на разных линиях злокачественных клеток человека и моделях заболевания на животных. Также получены дополнительные доказательства того, что сочетанное применение этих реагентов оказывает синергичное противораковое действие в различных типах опухолей, клетки которых экспрессируют рецепторы HER», – говорит Каумайа.

В этом исследовании Каумайа и его коллеги использовали несколько линий раковых клеток (две линии раковых клеток молочной железы, линии клеток тройного негативного рака молочной железы, рака толстой кишки и рака поджелудочной железы) и две модели заболевания на животных. Их целью было оценить эффективность изолированного применения ингибиторов рецепторов HER-3 и IGF-1R и их сочетанное применение с ингибиторами рецепторов HER-2 и EGFR. Результаты исследований свидетельствуют о том, что метод комбинированной иммунотерапии различных типов рака является более действенным, чем назначение вакцин-кандидатов, состоящих только из одного реагента.

Кроме того, результаты исследования продемонстрировали, что:

  •  вакцинные эпитопы рецепторов HER-3 и IGF-1R были высоко иммунногенны на модели заболевания на кроликах, у которых синтезировались высокие концентрации активных антител;
  •  сочетанное применение вакцины, воздействующей на рецепторы HER-3, и ингибитора рецептора IGF-1R снизило пролиферацию раковых клеток на более чем 60%, в то время как изолированное применение ингибитора рецептора HER-3 уменьшило этот показатель на 40%, а изолированное применение ингибитора рецептора IGF-1R – только на 30%;
  • агенты продемонстрировали эффективность при сочетанном применении с вакцинами, таргетно воздействующими на рецепторы HER-1 и HER-2, ранее разработанными этой исследовательской командой. Эксперименты с использованием клеточных линий показали синергичный противоопухолевый ответ при сочетанном воздействии на рецептор HER-2 и рецептор HER-3 или рецептор IGF-1R при раке молочной железы, в том числе при экспериментах на линиях клеток, устойчивых к транстузумабу;
  •  сочетанное воздействие на рецепторы HER-3 и IGF-1R привело к выраженному противоопухолевому эффекту при раке молочной железы, поджелудочной железы и толстого кишечника, а комбинирование вакцин, таргетно воздействующих на рецепторы HER-1 и IGF-1R, вызвало выраженный противоопухолевый ответ в случае тройного негативного рака молочной железы и рака поджелудочной железы.

По мнению Каумайа и его коллег, инновационная иммуностимулирующая стратегия с использованием пептидных вакцин и ингибиторов вселяет надежду на получение долгосрочного положительного терапевтического эффекта у пациентов с высокой степенью развития рецидива или метастазирования опухоли.

По материалам Ohio State University Wexner Medical Center

Ссылка:http://cbio.ru/page/43/id/5571/

Первый Санкт-Петербургский Государственный Медицинский Университет, Кафедра клинической фармакологии и доказательной медицины. © 2007-2017. При использовании материалов сcылка на кафедру клинической фармакологии и доказательной медицины обязательна.
Query time: 0,0056 s Query count: 17 Total time:0,1039 s Source: database