Новая терапия В-клеточного лимфобластного лейкоза

Острый В-клеточный лимфобластный лейкоз (В-ОЛЛ) является наиболее распространенным онкологическим заболеванием у детей и может развиваться у взрослых. Причиной лейкоза является нарушения сигнальных путей в незрелых В-лимфоцитах (пре-В-лимфоцитах).

Профессор доктор Маркус Мюшен (Markus Müschen) из Калифорнийского Университета Сан-Франциско (University of California in San Francisco, США) и его исследовательская группа совместно с учеными из Центра Исследования Биологического Сигналинга BIOSS (BIOSS Centre for Biological Signalling Studies) при Университете Фрайбурга (University of Freiburg Германия)
профессором доктором Хассаном Джумаа (Hassan Jumaa) и профессором доктором Майклом Ретом (Michael Reth) занялись поиском нового подхода для лечения В-ОЛЛ. Их исследование может изменить взгляд на лечение этого злокачественного заболевания. Результаты исследования опубликованы в журнале Nature.

В-лимфоциты – белые клетки крови, вырабатывающие антитела против антигенов, соединений, распознаваемых иммунной системой как чужеродные. Нормальное развитие и созревание этих клеток регулируется сбалансированной работой ферментов киназ и фосфатаз. Эти ферменты, соответственно, фосфорилируют (присоединяют фосфатные группы) или дефосфорилируют (удаляют фосфатные группы) сигнальные субъединицы В-клеточных рецепторов (B cell antigen receptors, BCR). Только будучи фосфорилированным, BCR полностью активен и сообщает В-клеткам о присутствии инородного вещества. То есть, киназы и фосфатазы воздействуют на способность рецептора передавать сигналы.

При В-ОЛЛ в опухолевых клетках некоторые киназы, как, например, тирозинкиназа Абельсон (Abelson tyrosine kinase, ABL), изменены и выступают в роли онкогена, форсируя рост опухоли независимо от BCR. Это приводит к постоянному делению В-лимфоцитов, несмотря на то, что они не функционируют. Именно поэтому лечение заболевания осуществляется препаратами, ингибирующими киназу ABL. Однако нередко в результате лечения продолжают развиваться устойчивые мутантные клетки, что приводит к дальнейшему росту опухоли.

Американо-Германская команда исследовала механизмы регуляции сигналинга BCR в опухолевых клетках. Они обнаружили, что сигнальные субъединицы BCR при В-ОЛЛ избыточно фосфорилированы, а количество ингибирующих рецепторов на поверхности клетки увеличено. В связи с тем, что эти рецепторы связывают фосфатазы, они предотвращают активацию BCR. «Отключив» ингибирующие рецепторы или связанные с ними фосфатазы, исследователи добились немедленной гибели опухолевых клеток. В экспериментах на животных ученым удалось продемонстрировать предотвращение роста опухоли ингибитором фосфатазы. Ингибировав фосфатазы, исследователи «освободили» сигнальные пути BCR, подавляющие киназу ABL. В связи с тем, что в В-клетках, имеющих избыток активных рецепторов BCR, киназы и фосфатазы больше не сбалансированы, подобная терапия приводит к клеточной гибели, или апоптозу.

В перспективе методы лечения ОЛЛ могут быть направлены на ингибирование фосфатаз вместо киназ ABL и, таким образом, усиление сигнала BCR.

«В последние несколько лет в центре BIOSS мы исследовали значимость баланса киназ и фосфатаз для нормального развития лимфатических узлов. Теперь мы обнаружили, что это также играет роль в развитии и лечении В-клеточных опухолей», – говорит Рет.

По материалам Albert-Ludwigs-Universität Freiburg

Ссылка: http://cbio.ru/page/43/id/5686/

Первый Санкт-Петербургский Государственный Медицинский Университет, Кафедра клинической фармакологии и доказательной медицины. © 2007-2017. При использовании материалов сcылка на кафедру клинической фармакологии и доказательной медицины обязательна.
Query time: 0,0053 s Query count: 17 Total time:0,1234 s Source: database