18.06.2008

Различия в процессинге (формирование РНК, с которой синтезируется молекула белка) белка-фермента, который является целью действия статинов, может объяснить, почему некоторые люди не отвечают на терапию этим классом лекарственных препаратов, говорят американские ученые. Это открытие, причиной которого считается «альтернативный сплайсинг*» фермента, является первым, показывающим значительную роль биологических процессов в вариабельности ответа на терапию статинами.

Авторы исследования, опубликованного в журнале Circulation, обнаружили, что люди различаются по степени «сплайсинга» фермента, и это вероятно имеет генетическое объяснение. Такие различия могут объяснить 9-10% вариабельности ответа на терапию статинами, что, по мнению ученых, составляет большое количество пациентов по сравнению с другими генетическими причинами, влияющими на метаболизм холестерина, которые могут объяснить не более 1-2% вариабельности ответа на терапию статинами.

Однако авторы отмечают, что это открытие пока не имеет доказанной предсказательной ценности, чтобы можно было использовать его в практике. И в любом случае этот анализ сам по себе является лишь средством для дальнейших исследований.

В исследовании ученые проанализировали, как ген, отвечающий за продукцию 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А редуктазы, HMGCR, проходит сплайсинг. Эксперимент проводили на клеточных линиях лимфоцитов, экстрагированных из крови 170 участников крупного исследования «Холестерин и фармакогенетика», которые получали симвастатин 40 мг в день в течение шести недель. Фермент, синтезирующийся на основе мРНК при нормальном сплайсинге гена HMGCR играет важную роль в физиологическом синтезе холестерина, и его активность подавляют статины. Исследователи обнаружили способ альтернативного сплайсинга HMGRC, который приводит к формированию измененной мРНК. Они обнаружили значительную корреляцию этого альтернативного способа считывания генетической информации с меньшим снижением общего холестерина, ЛПНП, триглицеридов и аполипропротеина В у пациентов, принимавших симвастатин (р<0,0001). В изученной популяции это объясняло 6-15% вариабельности соответствующих параметров.

Авторы делают вывод, что альтернативный сплайсинг HMGCR оказывает влияние на степень снижения холестерина в плазме в ответ на терапию статинами, и является примером в целом того, как процесс сплайсинга может модифицировать ответ на лекарственную терапию. Возможно, это открытие и не станет новым диагностическим тестом, но оно открывает новое поле для исследований, поиска новых предикторов лекарственного ответа и разработки новых лекарственных препаратов.

Источники:

1. материалы специализированной информационной службы heartwire

2. Wong Medina M, Gao F, Ruan W, et al. Alternative splicing of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase is associated with plasma low-density lipoprotein cholesterol response to simvastatin. Circulation 2008; DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.108.773267. Available at: http://circ.ahajournals.org.

_{Подготовила: КАГ}

*Сплайсинг - процесс «созревания» информационной РНК, при котором в ее молекуле остаются только несущие информацию участки, являющиеся матрицей для синтеза молекулы белка. Компонент процесса синтеза белка на основе последовательностей нуклеотидов в кодирующем его гене.