12.01.2010
Все большее число ВИЧ инфицированных женщин решаются на вынашивание ребенка, и большинство из них принимают антиретровирусные препараты во время беременности. В этой связи информация о тератогенных эффектах того или иного препарата является исключительно важной. Комбинация ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы (ННИОТ) эфавиренца в сочетании с двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) часто является режимом выбора при инициации антиретровирусной терапии (АРТ). В 2008 году американское агенство по надзору за безопасностью лекарств FDA пересмотрело категорию эфавиренца в отношении тератогенности препарата с класса С (риск не может быть исключен) на класс D (имеются доказательства риска для плода). Британские и южноафриканские ученые провели исследование большой группы ВИЧ инфицированных женщин, получавших эфавиренц во время беременности. Целью исследования было определение риска развития врожденных дефектов плода в зависимости от триместра беременности, в который имело место воздействие эфавиренца.
Методы и ход исследования
Исследование проходило в южноафриканской провинции Восточный Мыс, где в 2006 г. был создан специальный регистр "Эфавиренц при беременности", в который, как очевидно из названия, вносились данные обо всех беременных женщинах, принимавших эфавиренц.
Если зачатие происходило у женщин, принимавших эфавиренц-содержащую АРТ (обычно в сочетании со ставудином и ламивудином), их включали в исследование при следующих условиях: срок беременности – не менее 14 недель и проведенное ультразвуковое исследование плода до смены режима АРТ. До 20-й недели беременности каждой ВИЧ инфицированной, принимавшей эфавиренц на момент зачатия, было рекомендовано прерывание беременности. Если женщины решали сохранить беременность, эфавиренц им заменяли на невирапин, либо на лопинавир/ритонавир (с 2007 г. – только на невирапин, так как появились дополнительные доказательства его безопасности для плода). Если женщины, получавшие эфавиренц-содержащую АРТ, сообщали о своей беременности позже 14 недели, они оставались на этом режиме АРТ. Бόльшую часть исследуемой когорты составили женщины, зачавшие детей до инициации АРТ, которые по показаниям начали получать эфавиренц-содержащий режим АРТ во втором и третьем триместрах беременности. Конечной точкой исследования являлась частота развития дефектов плода. Детей отслеживали до 6-недельного возраста.
Результаты
С января 2006 г. по декабрь 2008 г. в исследовании приняла участие 851 беременная женщина. В группе женщин, которые начали получать эфавиренц- содержащую АРТ во время беременности, имели место 6 случаев выкидешей и 10 мертворождений. У 623 женщин этой группы беременность завершилась родами живым плодом.
Все 623 женщины никогда в прошлом не получали АРТ. Их средний возраст был 28 лет, медиана срока беременности на момент инициации АРТ – 30 недель; 37% женщин были первородящими. Медиана числа СD4 клеток в данной группе составила 171 кл/мкл, а вирусной нагрузки (ВН) – 4,2 log10 копий/мл. У 4% из них имел место СПИД, а 7% – получали лечение по поводу туберкулеза. На момент родов неопределимая (< 50 копий/мл) вирусная нагрузка была у около 70% женщин. 319 (51,2%) из 623 детей были мужского рода.
Всего у 16 из 623 живорожденных детей были диагностированы врожденные пороки развития, что составило 2,6% (95% ДИ 1,5-4,2). Имели место следующие дефекты: арахноидальная киста, постаксиальная полидактилия (7 случаев), стеноз легочной артерии, асимметрии лица, двусторонняя косолапость, невус и пупочная грыжа (4 случая).
В группу женщин, которые получали эфавиренц в первый триместр беременности, вошли 195 человек. Все беременности были незапланированными. 181 женщина получала эфавиренц > 1 месяца до зачатия. Медиана возраста была 30 лет, и 25% женщин были первородящими. Медиана числа СD4 клеток в данной группе составила 275 кл/мкл. На момент зачатия 26% женщин получали противотуберкулезную терапию, а 33% – профилактику ко-тримоксазолом. Средний срок гестации на момент первого обращения по поводу беременности был 19 недель. Только 9 женщин обратились в центр на сроке до 6 недель, 46 – до 13 недели и 140 – на 14 неделе и позже. Эфавиренц был заменен на невирапин у 55 (28%) женщин и на лопинавир/ритонавир – у 8 женщин. У 6 из 140 женщин, обратившихся позднее 14 недели беременности, эфавиренц также был заменен на невирапин (в амбулатории по месту жительства).
Только три из 195 женщин, зачавших на фоне эфавиренца, согласились прервать беременность. У двоих были эктопические беременности, потребовавшие хирургического вмешательства. В данной группе имели место 6 выкидышей и 4 случая мертворождения. У 181 женщины данной группы беременность завершилась родами: родились 184 живых плодов (в том числе – две пары двоен), 90 (48,9%) из них были мужского пола.
На момент родов у 79% женщин была неопределимая ВН. Исследователи отметили, что неопределимая ВН значительно чаще определялась у продолживших прием эфавиренца женщин, чем у сменивших его на невирапин или лопинавир/ритонавир (р=0,031).
В данной группе врожденные дефекты плода были диагностированы у 5 из 184 живорожденных и у одного мертворожденного, что составило 3,3% (95% ДИ 0,50–3,2). Отмечены следующие дефекты: трисомия по 18 паре, синдром AMC (Arthrogryposis Multiplex Congenita), атрезия пищевода с трахео-пищеводным свищем, постаксиальная полидактилия, преаксильная полидактилия и врожденный дефект зубов.
Исследователи не обнаружили статистически значимого различия в распространенности врожденных дефектов плода между подгруппами женщин, получавших эфавиренц в первом и втором/третьем триместрах беременности: отношение распространенности – 1,27 (95% ДИ 0,5–3,2; р=0,301). Также не было найдено различий в частоте врожденных дефектов плода у женщин, получавших и не получавших ко-тримоксазол в первый триместр беременности: 2/63 (3,2%) против 4/121 (3,3%), отношение растространенности – 0,96 (р=0,664).
Всего 33 женщины на момент зачатия получали невирапин-содержащую АРТ. В этой группе одна женщина имела двойню, и у одной произошел выкидыш. У одного из 33 живорожденных детей был обнаружен дефект развития (пупочная грыжа).
Выводы
Авторы исследования полагают, что их результаты позволяют говорить об относительной безопасности эфавиренца во втором и третьем триместрах беременности. По причине небольшой численности детей, подвергшихся действию эфавиренца в первый триместр беременности, авторы исследования затрудняются подтвердить или опровергнуть утверждение о тератогенности эфавиренца, принимаемого в первый триместр. Основным ограничением исследования была малая длительность наблюдения за новорожденными. Основная диагностика врожденных дефектов сводилась к осмотру в родовом зале. Известно, что в среднем только четвертая часть врожденных пороков, выявляемых до 5-летнего возраста, диагностируется сразу после рождения.
Bera, Ebrahim et al. Birth defects following exposure to efavirenz-based antiretroviral therapy during pregnancy: a study at a regional South African hospital. AIDS. 27 October 2009, doi: 10.1097/QAD.0b013e328333af32.
Ссылка:www.healtheconomics.ru
