17.12.2012
Теломеры – концевые участки хромосом, состоящие из повторяющихся последовательностей ДНК. Теломеры защищают белок-кодирующие участки ДНК от потери и повреждения, являясь, по сути, генетическим эквивалентом наконечника шнурка, предотвращающего разворачивание и изнашивание. Теломеры играют важную роль в процессе клеточного старения и смерти, поскольку в результате каждого цикла деления происходит потеря небольшого концевого фрагмента хромосомы. Таким образом, биологи установили, что длина теломер определяет срок жизни клетки. Однако раковые клетки обладают способностью избегать укорочения теломер благодаря ферменту теломеразе, который «достраивает» теломеры и высоко активен в злокачественных клетках. Это позволяет раковым клеткам делиться без ограничения, бесконтрольно мигрируя в ткани и органы.
Ученые из Университета Иллинойса (University of Illinois, США) сфокусировались на исследовании белков, защищающих и регулирующих теломеры.
«Специалисты в области рака пытаются взять под контроль бесконечное удлинение теломер в злокачественных клетках, - рассказывает руководитель исследования Суа Мийонг, - Множество противоопухолевых препаратов направлены непосредственно на теломеры и способны ингибировать теломеразную активность. Мы занялись белками, которые регулируют активность теломераз».
Ученые из Иллинойса разработали методику, которая позволяет следить за взаимодействием единичных молекул в режиме реального времени. Используя новый подход, группа Мийонг установила механизм связывания с теломерой двух белков (POT-1 и TTP-1). Ученые выяснили, что POT-1 защищает «хрупкие» концы теломер от повреждения другими регуляторными белками, способными ошибочно принять конец ДНК за поврежденный участок. При совместной работе в комплексе белки POT-1 и TTP-1 поддерживают теломеразную активность.
Исследователи установили, что POT-1 связывается со сложенным участком теломеры особенным образом в определенной точке последовательности ДНК, постепенно разворачивая ее. Однако, комплекс POT-1/TTP-1, связываясь с теломерой, свободно скользит вдоль нее. Результаты исследования были опубликованы в журнале Structure.
«Вместо постепенного связывания мы наблюдали динамичное скольжение белкового комплекса по теломере, - рассказывает Мийонг, - Это выглядело так, как если бы статическая связывающая активность POT-1 полностью исчезла: белковый комплекс просто скользил туда и обратно. Мы смогли воспроизвести результаты и подтвердить их на теломерных концевых участках различной длины. Мы выяснили, что контакт между POT-1 и теломерой каким-то образом изменяется при связывании с белком-партнером».
В ходе дальнейшей работы исследователи планируют проверить, как скользящая активность белкового комплекса влияет на теломеразную активность. По предположению Мийонг, скольжение может способствовать теломеразной активности и, таким образом, удлинению теломер, делая концы теломер доступными для связывания теломеразы.
«Возможно, этот вид подвижности может повысить активность теломеразы, - делится Мийонг, - Фермент каким-то образом вовлечен в активность фермента и способствует более длительному его связыванию с ДНК».
В конечном итоге, понимание работы комплекса POT-1/TTP-1 даст разработчикам фармацевтических препаратов новую мишень для противоопухолевой терапии, а пока подход группы Мийонг используется для наблюдения, может ли комплекс стать площадкой для оценки препаратов, воздействующих на теломеры.
«Мы хотим расширить наши фундаментальные знания о биологии теломер в области онкологии и надеемся, что наш опыт может пригодиться при скрининге препаратов, воздействующих на теломеры», - говорит Мийонг.
