EMA: фармпроизводители должны внести дополнения в инструкции препаратов лоперамида

Регуляторные органы стран — членов ЕС и владельцы разрешений на маркетинг внедряют единогласное решение* Координационной группы Европейского агентства по лекарственным средствам (European Medicines Agency — EMA) (Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures — CMDh) относительно дополнения краткой характеристики (Summary of Product Characteristics — SmPC) препаратов лоперамида и лоперамида/симетикона сведениями о том, что причинно-следственная связь между пролонгацией электрокардиографического комплекса QRS и лоперамидом (оригинальный препарат Imodium, Johnson & Johnson) не может быть исключена.

Так, в ходе проведения европейской периодической процедуры оценки отчетности по безопасности, проанализировав спонтанные сообщения и литературные данные, Комитет по оценке риска фармаконадзора (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee — PRAC) выявил «повышенный риск серьезных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы при приеме высоких доз лоперамида как злоупотребления и неправильного использования» (EMA/PRAC/146563/2017 от 23 марта 2017 г.).

Согласно вышеупомянутому решению CMDh дополнение SmPC данных препаратов страны-члены должны произвести до 15 мая 2019 г. Заключается оно в добавлении фразы «расширение комплекса QRS» к ранее упомянутым побочным действиям. После соответствующих изменений текст с предупреждением будет выглядеть следующим образом (добавления — жирным, исключения — перечеркнутым):

«Передозировка, как сообщается, вызывает сердечные осложнения, включая удлинение интервала Q–T, комплекса QRSи пароксизмы желудочковой тахикардии (torsades de pointes). Некоторые случаи закончились смертельным исходом (см. Раздел 4.9). Пациентам не следует превышать назначенную дозу и/или рекомендуемую продолжительность лечения.

У лиц с передозировкой лоперамида гидрохлорида были отмечены такие сердечные осложнения, как удлинение интервала Q–T, комплекса QRS, пароксизмы желудочковой тахикардии (torsades de pointes), другие тяжелые желудочковые аритмии, остановка сердца и обмороки (см. Раздел 4.4). Также сообщалось о смертельных исходах».

Подробный обзор литературных данных по этой проблеме выполнен Каролинским информационным центром по наркотикам, Karolic, в составе Совета графства Стокгольм (Karolinska läkemedelsinformationscentralen, Karolic, inom Stockholms läns landsting). Так, сообщают, что механизмом кардиотоксичности, по-видимому, являются нарушения деполяризации из-за ингибирования натриевых и калиевых каналов в клетках сердечной мышцы (Wu P.E., Juurlink D.N., 2017). У пациентов со злоупотреблением лоперамидом и пролонгированием интервала Q–T могут отмечать такие симптомы, как тошнота, рвота, дискомфорт в животе, одышка и отеки нижних конечностей (Idris A. et al., 2017). Дозы от 70 до 1600 мг в день, в 4100 раз превышающие рекомендованные, особенно часто фигурировали в контексте серьезных побочных эффектов со стороны сердца.

Лоперамидовая зависимость

Кто бы мог подумать? Лоперамид, антиперистальтическое средство, которым лечат острую диарею у взрослых, при использовании в высоких дозах, будучи синтетическим опиоидом, способен вызывать зависимость! Статья под таким названием была опубликована «Journal of Clinical Psychiatry» почти 30 лет тому назад (Hill M.A., Greason F.C., 1992).

От массового сознания как-то ускользает тот факт, что лоперамид — это синтетический опиоид. Механизм его действия заключается в связывании с опиоидным рецептором в стенке кишечника, с последующим ингибированием высвобождения ацетилхолина и простагландинов. В результате ослабляется перистальтика, замедляется пропульсивное продвижение кишечных масс, что усиливает поглощение воды и электролитов. При приеме в терапевтических суточных дозах, которые не должны превышать 16 мг (восемь таблеток), лоперамид не влияет на центральную нервную систему. Однако в более высоких дозах препарат проникает через гематоэнцефалический барьер и вызывает эйфорический и анальгетический эффект(MacDonald R. et al., 2015). Считается, что транспортеры P-гликопротеина (Pgp) как часть гематоэнцефалического барьера предотвращают проникновение лоперамида в клетки мозга, но при высоких концентрациях лоперамида защитные способности Pgp недостаточны (Akel T., Bekheit S., 2018). Будучи транспортируемым Pgp и метаболизируемым в неактивные метаболиты ферментами в системе Р450 (CYP 3A4 и CYP 2C8), лоперамид несет повышенный риск сердечно-сосудистых событий, особенно при одновременном приеме с лекарствами, ингибирующими метаболические ферменты или Pgp (Leo R.J., 2017).

Злоупотребление и зависимость от лоперамида распространяются все более широко, что было признано Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration — FDA), выпустившим предупреждение о серьезных сердечных побочных эффектах и смертельных случаях от передозировки лоперамида 6 июля 2016 г. Следует ли продолжать отпускать данный лекарственный препарат без рецепта?, — вопрос, на который, вероятно, придется искать ответ каждому регуляторному агентству.

Ссылка: https://gmpnews.ru/2019/04/ema-farmproizvoditeli-dolzhny-vnesti-dopolneniya-v-instrukcii-preparatov-loperamida/

Первый Санкт-Петербургский Государственный Медицинский Университет, Кафедра клинической фармакологии и доказательной медицины. © 2007-2017. При использовании материалов сcылка на кафедру клинической фармакологии и доказательной медицины обязательна.
Query time: 0.0034 s Query count: 17 Total time:0.1115 s Source: database